LA MITOCONDRIA Y EL CORAZON

INTRODUCCION

Las anomalías en la función y estructura de las mitocondrias se han encontrado cada vez con mayores frecuencias asociadas a enfermedades cardiovasculares, como la miocardiopatía dilatada e hipertrófica, defectos en la conducción cardíaca y muerte súbita, miocardiopatía isquémica y alcohólica y miocarditis. Algunas anomalías mitocondriales pueden tener una base genética (p. ej., los cambios en el ADN mitocondrial [ADNmt], que producen una disfunción de la fosforilación oxidativa, o los defectos en la oxidación de los ácidos grasos debidos a mutaciones específicas del ADN nuclear), mientras que otras de estas anomalías parecen ser debidas a agresiones cardiotóxicas más esporádicas o ambientales, o a causas todavía no identificadas.

Aunque las aberraciones en la función bioenergética de las mitocondrias están frecuentemente relacionadas con la disfunción cardíaca, los defectos específicos que causan la disfunción bioenergética a menudo residen en vías metabólicas no bioenergéticas, por ejemplo, en las vías de señalización entre las mitocondrias y el núcleo, o en el conjunto de la biogénesis mitocondrial y/o las vías de degradación. La comprensión de estas vías y el impacto que tienen los defectos mitocondriales en las enfermedades cardíacas es importante para mejorar el diagnóstico y el tratamiento de las afecciones cardíacas de causa mitocondrial.

LAS MITOCONDRIAS Y EL CORAZÓN NORMAL

Bioenergética mitocondrial

La producción energética mitocondrial depende de factores genéticos codificados por el núcleo y por el ADNmt, que modulan la función mitocondrial normal, incluyendo la actividad enzimática y la disponibilidad de cofactores, y de factores ambientales como la disponibilidad de combustibles (p. ej., azúcares, grasas y proteínas) y oxígeno. Diversas vías bioenergéticas interaccionan contribuyendo al metabolismo energético mitocondrial, como la oxidación del piruvato, el ciclo de los ácidos tricarboxílicos, la betaoxidación mitocondrial de los ácidos grasos y la vía final común de la fosforilación oxidativa que genera el 80-90% del ATP celular.

Los ácidos grasos son el principal sustrato energético para la producción de ATP en el músculo cardíaco a partir de la fosforilación oxidativa. Los ácidos grasos deben ser transportados de forma efectiva al interior del cardiomiocito primero, y luego al interior de la mitocondria para poder ser utilizados en la producción bioenergética a través de la betaoxidación mitocondrial, y este proceso de transporte requiere diversas proteínas que forman parte del transportador de carnitina (la aciltransferasa de carnitina y dos palmitoiltransferasas de carnitina, así como la carnitina). La betaoxidación de los ácidos grasos y la oxidación de los hidratos de carbono a través del ciclo de los ácidos tricarboxílicos genera la mayor parte del NADH y FADH intramitocondriales, que son la fuente directa de electrones para la cadena de transporte respiratoria.

El aporte de ATP a partir de otras fuentes es limitado en el tejido cardíaco normal. Además de las vías bioenergéticas y de los intermediarios metabólicos, el corazón contiene también fosfatos de alta energía (p. ej., la fosfocreatina)

producida por la creatincinasa mitocondrial a partir del ATP de la translocasa de nucleótidos de adenina estrechamente relacionada y de la sintasa de ATP mitocondrial.

Cambios mitocondriales cardíacos durante el crecimiento y el desarrollo del corazón

En el corazón fetal, que funciona en un ambiente relativamente hipóxico, la glucosa y el lactato son los principales sustratos energéticos utilizados por la glucólisis y la oxidación del lactato, respectivamente. El gran aporte de glucógeno que existe en el corazón fetal y, en menor medida, en el corazón neonatal, constituye una fuente significativa de glucosa y ATP en el miocardio. La glucogenólisis es particularmente importante en situaciones de deprivación de oxígeno, y puede hacer que el corazón fetal sea más resistente a los efectos de la hipoxia y la isquemia que el corazón adulto.

En el período posnatal se produce un cambio, de manera que los ácidos grasos se convierten en el principal sustrato energético del corazón. La expresión de genes que codifican enzimas de ácidos grasos experimenta un cambio.

Una de las consecuencias derivadas de la producción bioenergética mitocondrial es la generación de radicales libres del oxígeno, como los radicales de superóxido e hidroxilo y el peróxido de hidrógeno (H2O2). El anión superóxido se genera directamente como consecuencia de las reacciones colaterales de la cadena de transporte electrónico con el oxígeno. Los lugares principales de generación de radicales libres del oxígeno en la mitocondria son los complejos I y III de la cadena respiratoria; tanto un exceso como una disminución del flujo de electrones en estos puntos puede estimular la autooxidación de las flavinas y las quinonas (incluida la coenzima Q), produciendo radicales superóxido. Éstos pueden convertirse en H2O2 (en presencia de la superóxido dismutasa) que, a su vez, puede reaccionar para formar radicales de hidroxilo.

Cambios mitocondriales cardíacos durante el envejecimiento y la senescencia

Entre los múltiples cambios metabólicos que tienen lugar en el músculo cardíaco en la edad avanzada se encuentran las modificaciones en la composición de ácidos grasos y lípidos de la membrana como, por ejemplo, un aumento de los valores de ácidos grasos saturados14 y una reducción de las concentraciones de ácidos grasos poliinsaturados15 y de cardiolipina16. La cardiolipina, que es el fosfolípido insaturado celular más abundante, es el principal componente de la membrana mitocondrial interna, y desempeña un papel integral en la función de transporte de la membrana mitocondrial cardíaca, en su fluidez y estabilidad, además de facilitar la función de las enzimas bioenergéticas que se encuentran en la membrana.

Con el envejecimiento también se produce un aumento de la tasa de deleciones a gran escala y de mutaciones  puntuales del ADNmt cardíaco, y una reducción de las actividades enzimáticas mitocondriales.

DISFUNCIÓN MITOCONDRIAL EN LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES

ADNmt y enfermedad cardiovascular

En las miocardiopatías se han documentado defectos discretos de la fosforilación oxidativa mitocondrial o deficiencias en la cadena respiratoria. Tanto la miocardiopatía dilatada como la hipertrófica se encuentran acompañadas frecuentemente por niveles defectuosos de las actividades enzimáticas de la fosforilación oxidativa y la cadena respiratoria. Las miocardiopatías (sobre todo la hipertrófica) se asocian a menudo a mutaciones puntuales patogénicas específicas del ADNmt. Se han identificado mutaciones patogénicas de ADNmt en varios genes de ARNt mitocondriales que están asociadas a miocardiopatías. Algunos genes específicos de ARNt, como el LEU, el ILE y el LYS, parecen ser zonas calientes de mutación en pacientes con miocardiopatías. El lugar donde se producen las mutaciones dentro de la estructura en hoja de trébol del ARNt genérico puede tener un gran impacto sobre la severidad del fenotipo y, posiblemente, sobre su especificidad tisular37. En general, las mutaciones patogénicas de ARNt mitocondrial afectan negativamente a la síntesis proteica de las mitocondrias y la actividad de múltiples enzimas respiratorias.

Defectos en proteínas mitocondriales codificadas por ADN nuclear y enfermedad cardiovascular

Las mutaciones en un amplio grupo de genes nucleares que codifican proteínas mitocondriales pueden causar miocardiopatías. Por ejemplo, una miocardiopatía es a menudo una consecuencia de mutaciones en proteínas transportadoras mitocondriales (p. ej., la translocasa de la carnitina-acilcarnitina) que facilitan el paso de metabolitos críticos a través de la membrana mitocondrial interna59, y también de mutaciones en la frataxina, una proteína de transporte mitocondrial implicada en la acumulación mitocondrial de hierro que causa la ataxia de Friedreich (a menudo se presenta con miocardiopatía hipertrófica). También se han implicado en algunas enfermedades de base mitocondrial, como el síndrome de Leigh, algunas mutaciones de genes nucleares que codifican factores necesarios para el ensamblaje y el funcionamiento de las múltiples subunidades que conforman los complejos enzimáticos respiratorios. En este sentido, las mutaciones en el gen SCO2 que codifica una chaperona de cobre involucrada en el ensamblaje del complejo IV (COX), pueden dar lugar a una miocardiopatía61. Es interesante señalar que el fenotipo clínico en pacientes con mutaciones en SCO2 es distinto del que se ha encontrado en otras mutaciones que afectan a otros factores del  ensamblaje de COX (p. ej., el SURF1), que normalmente se presentan sin afección cardíaca.

Las mutaciones específicas del ADN nuclear que afectan a proteínas estructuales y contráctiles, como la actina, la desmina, el sarcoglicano y la distrofina, han sido identificadas como agentes causales en muchos casos de miocardiopatía dilatada e insuficiencia cardíaca. De la misma forma, algunos casos de miocardiopatía hipertrófica familiar son debidos a mutaciones patogénicas concretas de proteínas cardíacas implicadas en la generación de la fuerza contráctil, como la cadena pesada de la betamiosina, la troponina T, la tropomiosina y la proteína C que se une a la miosina.

Isquemia miocárdica

Cuando el suplemento de oxígeno es limitado, como ocurre durante la isquemia miocárdica, la fosforilación oxidativa y el flujo del transporte electrónico declinan, se produce una depleción rápida de las reservas de creatina fosfato, disminuye la oxidación del piruvato y de los ácidos grasos y se deteriora la producción de ATP.

La hidrólisis del ATP derivado de la glucólisis y la acumulación de lactato conducen a una disminución del pH intracelular y al desarrollo de acidosis intracelular, lo que ejerce un efecto inhibitorio directo sobre la función contráctil. El AMP y otros metabolitos se acumulan, y esto da lugar a la aparición de edema mitocondrial y degeneración progresiva. Además, la isquemia miocárdica produce una disminución de los valores de los complejos respiratorios IV y V y un aumento de las deleciones de ADNmt81. La isquemia sostenida acaba por producir depleción de ATP y muerte celular necrótica.

Existe un mecanismo cardioprotector de autodefensa en el corazón isquémico que implica la apertura de unos canales mitocondriales de K+ sensibles al ATP. Este efecto cardioprotector puede estar mediado por una mejoría de la producción de ATP, por una disminución de la sobrecarga de Ca2+ en la matriz mitocondrial y por un aumento de la generación de radicales libres del oxígeno, que dan lugar a una activación de la proteincinasa C. Se dispone de varios fármacos que funcionan activando específicamente la apertura de los canales de K+ mitocondriales como, por ejemplo, el diazóxido. Existen evidencias en humanos que demuestran que los canales de K+ mitocondriales son los efectores del precondicionamiento.

Apoptosis y muerte celular en la enfermedad cardíaca

En la vía mitocondrial de la apoptosis, la liberación desde la mitocondria al citosol de proteínas proapoptósicas, citocromo C y factor inductor de apoptosis (AIF) es un hecho crucial en la puesta en marcha de la subsiguiente cascada de cambios citoplasmáticos, incluida la activación de las cisteína-aspartato proteasas (caspasas) y las endonucleasas nucleares que desencadenan la muerte celular86,87. La liberación de péptidos mitocondriales se encuentra facilitada por la apertura de un megacanal, el poro de transición de permeabilidad mitocondrial (PTP), un complejo multiproteico dinámico localizado en los puntos de contacto entre la membrana interna y la membrana externa, que se activa por la unión de proteínas proapoptósicas como la Bax (fig. 3). La proteína antiapoptósica Bcl2 (una proteína mitocondrial) previene la asociación de Bax con el PTP e interfiere con la liberación de péptidos proapoptósicos desde la mitocondria (p. ej., el citocromo C y el AIF). Evidencias recientes han establecido que la apertura del PTP es un eslabón temprano crítico de la apoptosis que precede a la cascada de caspasas. La apertura del PTP está promovida por el influjo de Ca2+ hacia la mitocondria y por la producción excesiva de radicales libres del oxígeno en la mitocondria. Existen otros segundos mensajeros proapoptósicos, como los prooxidantes y el óxido nítrico, que también inducen la apertura del PTP. Además de su implicación en la muerte celular apoptósica, la apertura del PTP se ha relacionado con la muerte celular clínica de cardiomiocitos inducida por las excitotoxinas (como el glutamato), así como en la muerte celular necrótica que tiene lugar durante la anoxia y la isquemia.

Es importante señalar que la desenergización mitocondrial completa no favorece el desarrollo de apoptosis, sino más bien el de necrosis. No debería sorprendernos que los acontecimientos iniciales de la apoptosis incluyan la modulación de los valores de ATP, dada la estrecha proximidad que hay entre el PTP y los complejos respiratorios en la membrana mitocondrial interna, así como su implicación en la pérdida de citocromo C, una molécula crítica de la cadena de transporte electrónico. En el lugar del PTP está presente también un gran número de moléculas mitocondriales asociadas a energía, como el intercambiador de nucleótidos de adenina, la enzima glucolítica hexocinasa, el canal de aniones dependiente de voltaje de la membrana externa (VDAC o porina), la creatincinasa mitocondrial y la cardiolipina.


Bibliografía

Marín-García. J, Goldenthal. M. La mitocondria y el corazón. Rev Esp Cardiol 2002;55(12):1293-310