La exposición del etanol disminuye la permeabilidad de la membrana externa mitocondrial en hepatocitos de rata en cultivo

Las respuestas agudas del hígado al etanol incluyen generación de ATP, el aumento de formación de especies reactivas de oxígeno (ROS),  la peroxidación lipídica y la supresión de la oxidación de ácidos grasos. El etanol también produce un estado hipermetabólico caracterizado por un rápido incremento en el metabolismo del alcohol (SIAM), una cerca duplicación de la respiración mitocondrial y un desacoplamiento aparente de la fosforilación oxidativa mitocondrial. El metabolismo mitocondrial requiere el continuo intercambio de sustratos entre el citosol y la matriz mitocondrial. Este intercambio es catalizado por intercambiadores específicos localizados en la membrana interna, incluyendo el transportador de nucleótidos de adenina, el transportador de fosfato, el transportador de ácido dicarboxílico, la carnitina-acetilcarnitina transporte y otros.

Otros tipos de canales grandes también se describen en la membrana externa mitocondrial pero estos canales no VDAC permanecen cerrados, excepto cuando se abre por señalización  pro-apoptótica y hacer funciones específicas, como la importación de proteínas. VDAC es el único canal en la membrana mitocondrial externa sin embargo se ha identificado que facilita el intercambio de pequeños metabolitos hidrófilos entre el espacio intermembrana mitocondrial y el citosol. Se ha propuesto el cierre VDAC podría explicar, al menos en parte, la supresión de generación de ATP mitocondrial y la oxidación de ácidos grasos después de etanol.

El mecanismo molecular que se basa la patogénesis inducida por el alcohol sigue siendo la enfermedad hepática no se entienden completamente, pero muchos factores que convergen en la mitocondria puede contribuir a alteraciones metabólicas y daño hepático progresivo. Las alteraciones mitocondriales metabólicas después de la exposición del etanol incluyen el aumento de la respiración y la oxidación de acetaldehído, disminución de oxidación de ácidos grasos y la generación de ATP, la depleción de glutatión y el estrés oxidativo. El metabolismo mitocondrial normal requiere intercambio continuo de metabolitos entre el citosol y la matriz mitocondrial. Mientras que la membrana interna

El estado de la conductancia de VDAC podría ser importante en la regulación global de la fisiología mitocondrial y metabolismo oxidativo.

La consecuencia del cierre VDAC se propuso que la interrupción del movimiento normal de los metabolitos (ADP, ATP, Pi, sustratos respiratorios, acilcarnitina) dentro y fuera de las mitocondrias,

llevan a la supresión global de la función mitocondrial. Aquí para poner a prueba esta hipótesis, se evaluó la permeabilidad de la membrana mitocondrial externa en condiciones normales y etanol-subrayó hepatocitos de rata. Las funciones mitocondriales fueron evaluadas después de la permeabilización del plasma y las membranas externas mitocondriales con diferentes dosis de digitonina. La permeabilización de la membrana plasmática selectiva con digitonina baja (8-20 ml) fue confirmada por la liberación de LDH. Se confirmó que se da el 40% de la supresión de la tasa de respiración después de la exposición del etanol. El aumento de la respiración endógena puede ser un indicio de desacoplamiento parcial.

Aunque el tratamiento de etanol no tuvo efecto sobre la actividad citosólica AK, la actividad mitocondrial AK fue de 43% menos después del tratamiento de etanol.

Bibliografía

Holmuhamedov, L. Lemasters. J. Ethanol exposure decreases mitochondrial outer membrane permeability in cultured rat hepatocytes. Archives of Biochemistry and Biophysics 481 (2009) 226–233. 

INTRODUCCION A LA RADIACION ULTRAVIOLETA (UV) Y OZONO

El sol, principalmente esta compuesto de hidrogeno y de helio, debido a las altas presiones, el hidrogeno que se encuentra en el núcleo se convierte en helio, liberado energía, que pierde intensidad conforme recorre el sol. La temperatura en el centro del sol es de 15 millones de °C y en la superficie 5 mil °C.

La energía que recibe la tierra  proviene del sol, de la fotosfera, que se encuentra a 4000-6000 k  se mantiene esta temperatura gracias a que hay reacciones en el centro del mismo, son transformados 400 millones de toneladas de hidrogeno en helio cada segundo, la radiación que emite el sol, comprende una amplia gama de longitudes de onda que van desde los rayos gamma hasta las ondas de radio. La atmosfera de la tierra absorbe parte de la radiación UV que emite el sol, asi como tiene inconvenientes como el daño a animales se puede decir que también hay bneficios pues una parte de esta radiación interviene en la proceso de fotosíntesis en los vegetales, y también sirve para la síntesis de vitamina D, tiene que haber un equilibrio por que si se llega a romper para cualquier lado, tendría resultados impredecibles. En los últimos años se ha visto que este quilibrio esta siendo roto por industrias.

Este especro se puede subdividir en tres zonas que se comporan diferente ante una dismunucion de la capa de ozono, la UV-A (320-400nm) UV-B(280-320) y UV-C (inferior a 280nm)

De los tres tipos de luz UV la A y la C no son significativas en cuanto a daño en la tierra, pues la mayoría de ellas es absorbida por el ozono, en cambio los rayos UV-B están ligados a lesiones de piel, cáncer, etc. aunque no solo eso esta relacionado, también al too de piel, los cuidados etc. el cáncer de piel disminuye a la latitud pues pues hay mayor inclinación de los rayos solares.

La disminución del ozono,  en un 1% acarraera, problemas, como cáncer de piel, el ADN también se podría ver afectado pues es sensible a ese tipo de luz, la fotosíntesis, los peces, y algas también.

La capa de ozono, muchas veces se piensa equívocamente que es un gas que esta concentrado a una altitud especifica, sin embargo esto no es cierto, la capa de ozono es un gas escaso de tres moléculas de oxigeno, esta esparcido desde el suelo, hasta la estratosfera, en condiciones estándar, tendría un espesor de 3 milimetros, el espesor depende de la latitud y la época del año, pueden haber variaciones de ozono de un dia a otro.

El ozono se forma en la estratosfera por acción de la radiación ultravioleta solar sobre el oxigeno molecular, la vida media del ozono es de segundos a días, es el causante de la distribución de  temperaturas.y moléculas de tejido cutáneo

La radiación solar es capaz de penetrar distintas capas de piel, y se puede originar fotobiología que es un encuntro entre fotones  los cromoforos son las moléculas que absorben los fotones,  puede haber daños moleculares también por que la radiación puede alcanzar el dna de las células cutáneas, y asi se desencadenan alteraciones.

Hay mecanismo que utiliza la piel como defensa como la melanogenesis, que es cuando se fabrica melanina, que esta regulado por radiación UV la eumelanina es un filtro para la radiación UV que se encuentra en personas morenas, en cambio la feomelanina, no es foto protectora, esta se encuentra en personas pelirojas.

Otro mecanismo que utiliza la piel es la hiperqueratosis, que se trata de engrosar el estrato corneo, hay una protección también contra radicales libres, que se regulan mediante mecanismos que están basados en sistemas enzimáticos, sistemas de reparación de DNA, hay vitaminas y oligoelementos que actúan como captadores de radicales libres.

FOTOSINTESIS

La tierra recibe energía que es irradiada por el sol, solo una parte de la luz del sol llega a la tierra, pues otra gran parte se absorbe, o se dispersa antes de llegar a la tierra.

La fotobiología comprende desde 300 a 1100 nanómetros, de esta franja depende la visión, la maduración y la fotosíntesis, que en realidad es a comprensión biológica de la energía solar en energía química, los limites energéticos de la fotobiología se sitúan mas o menos entre 100 y 400 KJ/mol de fotones, la longitud de onda, será inferior a 300 nm por que si superan los 400 KJ/mol pueden romper ácidos nucleicos y proteínas.

Las células necesitan convertir energía luminosa en química, las reacciones bioenergéticas se pueden explicar por transferencia de electrones, hay dos tipos de fotosíntesis la oxigenica y la anoxigenica, la primera es la que realizan las plantas, algas y cianobacterias, la segunda se da por bacterias en donde los donadores de electrones, no es la luz, sino compuestos orgánicos e inorgánicos, La fotosíntesis de inicia por la captación de luz por pigmentos fotosintéticos, que se transforma en energía química y es almacenada como eso, después esa energía química se utiliza para la reducción de dióxido de carbono, y después para la síntesis de carbohidratos. La clorofila hace la captación de luz, actúan como pigmentos antena, los pigmentos fotosintéticos están organizados en las membranas biológicas como clorosomas y cromatóforos, en los organismos oxigenicos estos se encuentran en vesículas membranosas llamadas tilacoides, algunos se apilan y forman granas, y se conectan por lamelas,  adentro de los cloroplastos, hay iones que están implicados en el proceso de transporte de electrones, en el mantenimiento de la estructura proteica y en la regulación de fotosistemas como el magnesio, calcio etc.

Hay tres tipos de complejos de la clorofila, el primero es que el complejo colector  está formado de  las antenas de clorofila, y pigmentos, los otros complejos son los fotosistemas I y II que es donde tiene lugar la fotosíntesis, en donde estos últimos están conectados.

La clorofila,  se excita por la luz, absorbe un fotón, y se excita, esta es muy inestable, y puede donar algunos electrones al ambiente en forma de calor, o puede transferirla a otra molécula de pigmento queda la clorofila oxidada y el aceptor reducido, actúa como un potente oxidante que puede aceptar electrones de otra molécula volviendo a su estado estable del principio, asi son transferidos los electrones que son impulsados por la luz.

En plantas superiores actúan dos tipos de fotosistemas que tiene un centro clorofílico  que promueve los saltos de electrones. En general este tipo de fotosíntesis (oxigenica) implica la reducción de ferredoxina con electrones que proceden de agua, el fotosistema II descompone el agua, en la membrana del tilaciode, y la liberación de protones.

En plantas superiores en la primera fase, se produce poder reductor, (NADH) y (ATP) que se utilizan en la segunda para reducir el dióxido de carbono, que su asimilación se da en el estroma de los cloroplastos, en plantas y algas, y en organismos procarioticos, la ruta de asimilación del dióxido de carbóno se da en el ciclo de calvin que tiene 3 fases. Que conducen a una formación de una molécula de gliceraldehido-3-fosfato, a partir de 3 de dióxido de carbono, para lo cual se requieren 6 de NADPH y 9 de ATP.

Hay hay tres variantes del la fotosíntesis C4 que difieren pprincipalmente en la naturaleza del acidode cuatro carbonos transportado a travez de la vaina, y el de tres carbonos que retorna al mesofilo, y en la naturaleza de la enzima que cataliza la descarboxilacion.

En plantas CAM  la dofusion de dióxido de carbono a los tejidos es nocturna,  el primer compuesto que sale  tiene cuatro atomos de carbono y a la luz del dia siguiente ocurre la segunda etapa de las reacciones fotosintéticas que precisa la enzima rubís CO

Bibliografía

Carrillo, L. Fotosíntesis. S.S. Jujuy, 2004 pp: 6-16. 

METABOLISMO DE ENERGIA MITOCONDRIAL Y ENVEJECIMIENTO

Las mitocondria tienen un papel central en el metabolismo energético. Parte de  la energía libre derivada de la oxidación de los alimentos se encuentra dentro
 mitocondrias transformándose en ATP, la moneda energética de la célula. Este proceso depende de oxígeno. Cuando el oxígeno es limitado, los productos se metabolizan directamente en el citosol por tener un efecto menos eficiente.
La producción de ATP mitocondrial se basa en el transporte de electrones integrado por los complejos de la cadena respiratoria I-IV, que transfieren electrones de una manera gradual hasta que se reduce el oxígeno para formar agua. El NADH y FADH2 formados en la glucólisis, oxidación de ácidos grasos y el ciclo del ácido cítrico son moléculas ricas en energía que donan electrones a la CTE.

Los Complejos I, III y IV función como H +  bombas que son impulsadas por la energía libre de oxidación, junto con otras reacciones. Durante la transferencia de electrones, los protones son bombeados siempre desde la matriz mitocondrial al espacio intermembranal

TEORIA DE ENVEJECIMIENTO MITOCONDRIAL

Existe un pequeño porcentaje de los electrones que se fugan de la ETC, en particular de los complejos I y III, durante la respiración normal y antes de tiempo que se reduce el oxígeno, se origina la formación de especies reactivas del oxígeno (ROS).

Se ha demostrado que otras proteínas mitocondriales como el glicerofosfato deshidrogenasa, Cetoglutarato y la piruvato- deshidrogenasa tienen un papel en la producción de ROS. El hecho de que la cadena mitocondrial de transporte de electrones es la mayor productora de ROS se correlaciona con la teoría de los radicales libres. Se ha demostrado que las mitocondrias se hacen más grandes y menos numerosas con la edad, la acumulación de vacuolas, las anomalías en las crestas y las inclusiones intra y paracristalinas mitocondrial hacen que disminuyan las actividades de la cadena, así como el potencial de membrana, en la que depende la producción de ATP, mientras que la cantidad de daño oxidativo a las proteínas y ADN mitocondrial aumentan,

Se ha desarrollado un modelo de ratón que proporcionó pruebas experimentales de un vínculo causal entre las mutaciones del ADNmt  y fenotipos de envejecimiento en los mamíferos. El aumento de las mutaciones somáticas del mtDNA se asocian con una vida útil reducida y el inicio prematuro de los fenotipos relacionados con el envejecimiento tales como pérdida de peso, la reducción de la grasa subcutánea, alopecia, cifosis, osteoporosis, anemia, disminución de la fertilidad y ampliación del corazón
Por otra parte, se ha demostrado que no hay conexión directa entre el aumento de los niveles de las mutaciones del ADNmt y la producción de ROS elevadas.

DESACOPLAR PARA SOBREVIVIR

El consumo de energía limita la longevidad. En otras palabras, la tasa metabólica del organismo determina su vida útil.

Por otro lado, la teoría "desacoplamiento para sobrevivir" propone que el metabolismo de la energía está en una relación positiva con la longevidad.

Debido a que la producción de ROS es altamente dependiente del protón, la pérdida de protones podrían ayudar a limitar el daño oxidativo.

Bibliografía

I. Bratic, A. Trifunovic, Mitochondrial energy metabolism and ageing, Biochim. Biophys. Acta (2010)

LA MITOCONDRIA Y EL CORAZON

INTRODUCCION

Las anomalías en la función y estructura de las mitocondrias se han encontrado cada vez con mayores frecuencias asociadas a enfermedades cardiovasculares, como la miocardiopatía dilatada e hipertrófica, defectos en la conducción cardíaca y muerte súbita, miocardiopatía isquémica y alcohólica y miocarditis. Algunas anomalías mitocondriales pueden tener una base genética (p. ej., los cambios en el ADN mitocondrial [ADNmt], que producen una disfunción de la fosforilación oxidativa, o los defectos en la oxidación de los ácidos grasos debidos a mutaciones específicas del ADN nuclear), mientras que otras de estas anomalías parecen ser debidas a agresiones cardiotóxicas más esporádicas o ambientales, o a causas todavía no identificadas.

Aunque las aberraciones en la función bioenergética de las mitocondrias están frecuentemente relacionadas con la disfunción cardíaca, los defectos específicos que causan la disfunción bioenergética a menudo residen en vías metabólicas no bioenergéticas, por ejemplo, en las vías de señalización entre las mitocondrias y el núcleo, o en el conjunto de la biogénesis mitocondrial y/o las vías de degradación. La comprensión de estas vías y el impacto que tienen los defectos mitocondriales en las enfermedades cardíacas es importante para mejorar el diagnóstico y el tratamiento de las afecciones cardíacas de causa mitocondrial.

LAS MITOCONDRIAS Y EL CORAZÓN NORMAL

Bioenergética mitocondrial

La producción energética mitocondrial depende de factores genéticos codificados por el núcleo y por el ADNmt, que modulan la función mitocondrial normal, incluyendo la actividad enzimática y la disponibilidad de cofactores, y de factores ambientales como la disponibilidad de combustibles (p. ej., azúcares, grasas y proteínas) y oxígeno. Diversas vías bioenergéticas interaccionan contribuyendo al metabolismo energético mitocondrial, como la oxidación del piruvato, el ciclo de los ácidos tricarboxílicos, la betaoxidación mitocondrial de los ácidos grasos y la vía final común de la fosforilación oxidativa que genera el 80-90% del ATP celular.

Los ácidos grasos son el principal sustrato energético para la producción de ATP en el músculo cardíaco a partir de la fosforilación oxidativa. Los ácidos grasos deben ser transportados de forma efectiva al interior del cardiomiocito primero, y luego al interior de la mitocondria para poder ser utilizados en la producción bioenergética a través de la betaoxidación mitocondrial, y este proceso de transporte requiere diversas proteínas que forman parte del transportador de carnitina (la aciltransferasa de carnitina y dos palmitoiltransferasas de carnitina, así como la carnitina). La betaoxidación de los ácidos grasos y la oxidación de los hidratos de carbono a través del ciclo de los ácidos tricarboxílicos genera la mayor parte del NADH y FADH intramitocondriales, que son la fuente directa de electrones para la cadena de transporte respiratoria.

El aporte de ATP a partir de otras fuentes es limitado en el tejido cardíaco normal. Además de las vías bioenergéticas y de los intermediarios metabólicos, el corazón contiene también fosfatos de alta energía (p. ej., la fosfocreatina)

producida por la creatincinasa mitocondrial a partir del ATP de la translocasa de nucleótidos de adenina estrechamente relacionada y de la sintasa de ATP mitocondrial.

Cambios mitocondriales cardíacos durante el crecimiento y el desarrollo del corazón

En el corazón fetal, que funciona en un ambiente relativamente hipóxico, la glucosa y el lactato son los principales sustratos energéticos utilizados por la glucólisis y la oxidación del lactato, respectivamente. El gran aporte de glucógeno que existe en el corazón fetal y, en menor medida, en el corazón neonatal, constituye una fuente significativa de glucosa y ATP en el miocardio. La glucogenólisis es particularmente importante en situaciones de deprivación de oxígeno, y puede hacer que el corazón fetal sea más resistente a los efectos de la hipoxia y la isquemia que el corazón adulto.

En el período posnatal se produce un cambio, de manera que los ácidos grasos se convierten en el principal sustrato energético del corazón. La expresión de genes que codifican enzimas de ácidos grasos experimenta un cambio.

Una de las consecuencias derivadas de la producción bioenergética mitocondrial es la generación de radicales libres del oxígeno, como los radicales de superóxido e hidroxilo y el peróxido de hidrógeno (H2O2). El anión superóxido se genera directamente como consecuencia de las reacciones colaterales de la cadena de transporte electrónico con el oxígeno. Los lugares principales de generación de radicales libres del oxígeno en la mitocondria son los complejos I y III de la cadena respiratoria; tanto un exceso como una disminución del flujo de electrones en estos puntos puede estimular la autooxidación de las flavinas y las quinonas (incluida la coenzima Q), produciendo radicales superóxido. Éstos pueden convertirse en H2O2 (en presencia de la superóxido dismutasa) que, a su vez, puede reaccionar para formar radicales de hidroxilo.

Cambios mitocondriales cardíacos durante el envejecimiento y la senescencia

Entre los múltiples cambios metabólicos que tienen lugar en el músculo cardíaco en la edad avanzada se encuentran las modificaciones en la composición de ácidos grasos y lípidos de la membrana como, por ejemplo, un aumento de los valores de ácidos grasos saturados14 y una reducción de las concentraciones de ácidos grasos poliinsaturados15 y de cardiolipina16. La cardiolipina, que es el fosfolípido insaturado celular más abundante, es el principal componente de la membrana mitocondrial interna, y desempeña un papel integral en la función de transporte de la membrana mitocondrial cardíaca, en su fluidez y estabilidad, además de facilitar la función de las enzimas bioenergéticas que se encuentran en la membrana.

Con el envejecimiento también se produce un aumento de la tasa de deleciones a gran escala y de mutaciones  puntuales del ADNmt cardíaco, y una reducción de las actividades enzimáticas mitocondriales.

DISFUNCIÓN MITOCONDRIAL EN LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES

ADNmt y enfermedad cardiovascular

En las miocardiopatías se han documentado defectos discretos de la fosforilación oxidativa mitocondrial o deficiencias en la cadena respiratoria. Tanto la miocardiopatía dilatada como la hipertrófica se encuentran acompañadas frecuentemente por niveles defectuosos de las actividades enzimáticas de la fosforilación oxidativa y la cadena respiratoria. Las miocardiopatías (sobre todo la hipertrófica) se asocian a menudo a mutaciones puntuales patogénicas específicas del ADNmt. Se han identificado mutaciones patogénicas de ADNmt en varios genes de ARNt mitocondriales que están asociadas a miocardiopatías. Algunos genes específicos de ARNt, como el LEU, el ILE y el LYS, parecen ser zonas calientes de mutación en pacientes con miocardiopatías. El lugar donde se producen las mutaciones dentro de la estructura en hoja de trébol del ARNt genérico puede tener un gran impacto sobre la severidad del fenotipo y, posiblemente, sobre su especificidad tisular37. En general, las mutaciones patogénicas de ARNt mitocondrial afectan negativamente a la síntesis proteica de las mitocondrias y la actividad de múltiples enzimas respiratorias.

Defectos en proteínas mitocondriales codificadas por ADN nuclear y enfermedad cardiovascular

Las mutaciones en un amplio grupo de genes nucleares que codifican proteínas mitocondriales pueden causar miocardiopatías. Por ejemplo, una miocardiopatía es a menudo una consecuencia de mutaciones en proteínas transportadoras mitocondriales (p. ej., la translocasa de la carnitina-acilcarnitina) que facilitan el paso de metabolitos críticos a través de la membrana mitocondrial interna59, y también de mutaciones en la frataxina, una proteína de transporte mitocondrial implicada en la acumulación mitocondrial de hierro que causa la ataxia de Friedreich (a menudo se presenta con miocardiopatía hipertrófica). También se han implicado en algunas enfermedades de base mitocondrial, como el síndrome de Leigh, algunas mutaciones de genes nucleares que codifican factores necesarios para el ensamblaje y el funcionamiento de las múltiples subunidades que conforman los complejos enzimáticos respiratorios. En este sentido, las mutaciones en el gen SCO2 que codifica una chaperona de cobre involucrada en el ensamblaje del complejo IV (COX), pueden dar lugar a una miocardiopatía61. Es interesante señalar que el fenotipo clínico en pacientes con mutaciones en SCO2 es distinto del que se ha encontrado en otras mutaciones que afectan a otros factores del  ensamblaje de COX (p. ej., el SURF1), que normalmente se presentan sin afección cardíaca.

Las mutaciones específicas del ADN nuclear que afectan a proteínas estructuales y contráctiles, como la actina, la desmina, el sarcoglicano y la distrofina, han sido identificadas como agentes causales en muchos casos de miocardiopatía dilatada e insuficiencia cardíaca. De la misma forma, algunos casos de miocardiopatía hipertrófica familiar son debidos a mutaciones patogénicas concretas de proteínas cardíacas implicadas en la generación de la fuerza contráctil, como la cadena pesada de la betamiosina, la troponina T, la tropomiosina y la proteína C que se une a la miosina.

Isquemia miocárdica

Cuando el suplemento de oxígeno es limitado, como ocurre durante la isquemia miocárdica, la fosforilación oxidativa y el flujo del transporte electrónico declinan, se produce una depleción rápida de las reservas de creatina fosfato, disminuye la oxidación del piruvato y de los ácidos grasos y se deteriora la producción de ATP.

La hidrólisis del ATP derivado de la glucólisis y la acumulación de lactato conducen a una disminución del pH intracelular y al desarrollo de acidosis intracelular, lo que ejerce un efecto inhibitorio directo sobre la función contráctil. El AMP y otros metabolitos se acumulan, y esto da lugar a la aparición de edema mitocondrial y degeneración progresiva. Además, la isquemia miocárdica produce una disminución de los valores de los complejos respiratorios IV y V y un aumento de las deleciones de ADNmt81. La isquemia sostenida acaba por producir depleción de ATP y muerte celular necrótica.

Existe un mecanismo cardioprotector de autodefensa en el corazón isquémico que implica la apertura de unos canales mitocondriales de K+ sensibles al ATP. Este efecto cardioprotector puede estar mediado por una mejoría de la producción de ATP, por una disminución de la sobrecarga de Ca2+ en la matriz mitocondrial y por un aumento de la generación de radicales libres del oxígeno, que dan lugar a una activación de la proteincinasa C. Se dispone de varios fármacos que funcionan activando específicamente la apertura de los canales de K+ mitocondriales como, por ejemplo, el diazóxido. Existen evidencias en humanos que demuestran que los canales de K+ mitocondriales son los efectores del precondicionamiento.

Apoptosis y muerte celular en la enfermedad cardíaca

En la vía mitocondrial de la apoptosis, la liberación desde la mitocondria al citosol de proteínas proapoptósicas, citocromo C y factor inductor de apoptosis (AIF) es un hecho crucial en la puesta en marcha de la subsiguiente cascada de cambios citoplasmáticos, incluida la activación de las cisteína-aspartato proteasas (caspasas) y las endonucleasas nucleares que desencadenan la muerte celular86,87. La liberación de péptidos mitocondriales se encuentra facilitada por la apertura de un megacanal, el poro de transición de permeabilidad mitocondrial (PTP), un complejo multiproteico dinámico localizado en los puntos de contacto entre la membrana interna y la membrana externa, que se activa por la unión de proteínas proapoptósicas como la Bax (fig. 3). La proteína antiapoptósica Bcl2 (una proteína mitocondrial) previene la asociación de Bax con el PTP e interfiere con la liberación de péptidos proapoptósicos desde la mitocondria (p. ej., el citocromo C y el AIF). Evidencias recientes han establecido que la apertura del PTP es un eslabón temprano crítico de la apoptosis que precede a la cascada de caspasas. La apertura del PTP está promovida por el influjo de Ca2+ hacia la mitocondria y por la producción excesiva de radicales libres del oxígeno en la mitocondria. Existen otros segundos mensajeros proapoptósicos, como los prooxidantes y el óxido nítrico, que también inducen la apertura del PTP. Además de su implicación en la muerte celular apoptósica, la apertura del PTP se ha relacionado con la muerte celular clínica de cardiomiocitos inducida por las excitotoxinas (como el glutamato), así como en la muerte celular necrótica que tiene lugar durante la anoxia y la isquemia.

Es importante señalar que la desenergización mitocondrial completa no favorece el desarrollo de apoptosis, sino más bien el de necrosis. No debería sorprendernos que los acontecimientos iniciales de la apoptosis incluyan la modulación de los valores de ATP, dada la estrecha proximidad que hay entre el PTP y los complejos respiratorios en la membrana mitocondrial interna, así como su implicación en la pérdida de citocromo C, una molécula crítica de la cadena de transporte electrónico. En el lugar del PTP está presente también un gran número de moléculas mitocondriales asociadas a energía, como el intercambiador de nucleótidos de adenina, la enzima glucolítica hexocinasa, el canal de aniones dependiente de voltaje de la membrana externa (VDAC o porina), la creatincinasa mitocondrial y la cardiolipina.


Bibliografía

Marín-García. J, Goldenthal. M. La mitocondria y el corazón. Rev Esp Cardiol 2002;55(12):1293-310